Ученые факультета химии НИУ ВШЭ открыли новую противораковую молекулу
Группа московских ученых обнаружила и объяснила механизм действия новых противораковых молекул — дифенил-изоксазола. Эффективность молекулы доказана на раковых клетках человека. Исследование, опубликованное в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, позволит создать доступный препарат для лечения рака.
Каждая клетка в нашем организме обладает цитоскелетом — системой микротрубочек и филаментов, поддерживающих жесткую форму клетки. Микротрубочки образованы белком тубулином и играют ключевую роль в делении клеток, как здоровых, так и опухолевых. Поэтому микротрубочки являются мишенью для антимитотиков — противораковых препаратов, подавляющих рост опухоли через нарушение полимеризации тубулина. Именно неограниченное размножение раковых клеток делает болезнь столь опасной, поэтому многие препараты направлены на торможение этого процесса.
Молекула тубулина имеет четыре сайта связывания (места взаимодействия с препаратом) — колхициновый, таксоловый, лаулималидный и винка-алкалоидный. Известно несколько веществ, способных связываться с тубулином через колхициновый сайт и приводить к нарушению полимеризации тубулина, и все они содержат триметоксифенильное кольцо.
Московские исследователи применили метод компьютерного моделирования, чтобы выяснить, какие из соединений, в том числе не обладающих триметоксифенильном кольцом, могут связываться с тубулином. С помощью моделирования ученые смогли предсказать эффективность нового для подобных исследований вещества — дифенил-изоксазола. Уникальность этой молекулы в том, что ее легко синтезировать на основе доступных соединений — бензальдегидов, ацетофенов и арил-нитрометанов.
Также моделирование впервые показало, что наличие триметоксифенильного кольца в молекуле вещества необязательно для того, чтобы связаться с тубулином через колхициновый сайт. Все ранее известные ингибиторы полимеризации тубулина, взаимодействующие с колхициновым сайтом, имели в своей структуре триметоксифенильный заместитель; в дифенил-изоксазоле этот элемент отсутствует. Это значит, что существует еще не исследованный структурный класс соединений с антимитотической активностью, который может быть использован для создания противораковых препаратов с новыми свойствами.
В дальнейшем влияние дифенил-изоксазола на полимеризацию тубулина было доказано на эмбрионах морского ежа. Эти клетки похожи на раковые своим быстрым делением и часто используются в подобных исследованиях. Добавление дифенил-изоксазола в сосуд с оплодотворенными яйцеклетками ежа тормозило размножение клеток и заставило эмбрион вращаться вместо того, чтобы плавать вперед. Последнее наблюдение свидетельствует о том, что вещество повлияло на микротрубочки клеток. В последующих экспериментах эффективность молекулы была доказана не только на эмбрионах морского ежа, но и на раковых клетках человека.
Ученые подчеркивают, что проведенное ими исследование ценно не только своими результатами, но и методикой. «Важность именно такой последовательности научного эксперимента в теме разработки дизайна — сначала моделирование структуры вещества с заданными свойствами, и лишь затем его синтез и проверка биологической активности — показана предыдущими работами авторов по синтезу некоторых лекарств против лейкемии, ревматоидного артрита и других противораковых препаратов. Такая постановка вопроса ставит органический синтез на второй план и требует от него максимально простого пути к спрогнозированной структуре. Это позволяет резко сократить затраты на поиск и внедрение новых лекарств», — комментирует профессор Базовой кафедры органической химии Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН Игорь Свитанько.
По мнению исследователя, компьютерное моделирование делает возможным участие в такой сложной тематике молодых исследователей, не обладающих еще многолетним опытом и интуицией синтетика. «Синтезом новых лекарств и других веществ по прогнозным компьютерным структурам, мы надеемся, будет заниматься новая лаборатория молекулярного моделирования, которую мы хотели бы создать в Вышке», — делится своими планами ученый.