Дизайн новых потенциальных ингибиторов ALK

Онкологические заболевания являются одной из ведущих причин смертности во всех странах мира. Ежегодно в России рак легкого (РЛ) диагностируют у более чем 60 тысяч человек (47 тысяч мужчин и 13 тысяч женщин). Эти эпидемиологические данные объясняют высокий интерес к профилактике, ранней диагностике и разработке новых методов лекарственной терапии РЛ. На сегодняшний день доступен ряд препаратов для лечения НМРЛ, значительную часть которых составляют малые лекарственные молекулы. Более 100 таргетных препаратов исследуются на различных стадиях клинических испытаний, значительно большее количество – на ранних этапах разработки, включая доклинические испытания. Несмотря на сравнительно большое количество ингибиторов ALK, выпущенных на рынок, лекарственная устойчивость по-прежнему остается серьезной проблемой. Для разработки новых ингибиторов ALK второго поколения, было проведено компьютерное моделирование с использованием метода молекулярного докинга, в ходе которого было показано, что кризотиниб способен связываться как с ALK (WT), так и ALK (L1196M) со сравнимой аффинностью, что не коррелирует с опубликованными экспериментальными данными. Были установлены различия в апо- и холо-формах ALK (L1196M), которые предположительно оказывают влияние на связывание кризотиниба с указанными вариантами. Замена центрального фрагмента (2-аминопиримидин) в структуре кризотиниба на скэффолд большего размера с сохранением связывания с ключевым Met1199 (hinge-регион), что препятствует конформационной перестройке Met1196 в апо-форме ALK (L1196M), была выбрана в качестве возможной стратегии усиления активности по отношению к мутантной форме. С использованием подхода «scaffold hopping» и молекулярного докинга были предложены новые аналоги кризотиниба с потенциально лучшей активностью против ALK (L1196M). Для трех наиболее перспективных структур был проведен ретросинтетический анализ, по результатам которого прогнозируется, что сравнительно высокой синтетической доступностью обладают два соединения из трех.