Роль передачи сигналов YAP/TAZ в регенерации в коже человека

Yes-ассоциированный белок (YAP) и транскрипционный коактиватор с PDZ-связывающим мотивом (TAZ) играют важную роль в регенерации тканей, механосенсорике, тканевом гомеостазе, ангиогенезе и предотвращении преждевременного старения. В нормальной коже YAP/TAZ поддерживают баланс между пролиферацией и дифференцировкой и вовлечен в формирование патологического активированного фенотипа эпидермальных кератиноцитов. Cвойство YAP/TAZ сигналинга усиливать пролиферацию и активацию клеток может привести к развитию и прогрессированию псориаза и онкологических заболеваний при дерегуляции. Препараты на основе модуляции сигнального каскада YAP/TAZ разрабатываются для терапии хронических ран, опухолевого и псориатического поражения кожи. Отсутствует понимание вовлеченности YAP/TAZ в процессы нормальной дифференцировки или патологической активации эпидермальных кератиноцитов кожи человека, что увеличивает опасность непредвиденных эффектов терапии и может препятствовать разработке более эффективных подходов. Целью работы являлась разработка модели для изучения роли сигнального каскада YAP/TAZ в ходе нормальной и патологической дифференцировки эпидермальных кератиноцитов кожи человека. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что NHKs являются более репрезентативной моделью кератиноцитов эпидермиса человека, чем HaCaT, но они менее восприимчивы к генетическим методам модуляции YAP/TAZ-сигналинга, а низкомолекулярные ингибиторы YAP/TAZ-сигналинга оказались менее специфичными и вызывают off-target эффекты. Ингибирование YAP/TAZ-сигнализации в HaCaT способствовало развитию фенотипа ранней дифференцировки, снижая регуляцию маркеров базальных кератиноцитов, повышая регуляцию маркеров дифференцировки и задерживая позднюю дифференцировку. Однако дифференцировка NHKs после ингибирования YAP/TAZ была менее выражена по сравнению с клетками HaCaT из-за низкой специфичности ингибиторов. Напротив, активация YAP/TAZ-сигнализации в NHKs имеет тенденцию предотвращать дифференцировку и способствовать экспрессии генов в базальном слое. Мы также пришли к выводу, что ингибирование YAP/TAZ-сигнализации подавляет фенотип активированных эпидермальных клеток в клетках HaCaT и NHK. Это исследование расширило понимание YAP/TAZ сигналинга в контексте гомеостаза, пролиферации и дифференцировки, что имеет большое фундаментальное значение. Понимание общих механизмов передачи сигналов YAP/TAZ заложит основу для будущих исследований процессов регенерации кожи человека, псориаза и терапии заживления ран. Полученные результаты внесут важный практический вклад в разработку вариантов терапии онкологических заболеваний кожи и псориаза и поиск потенциальных мишеней терапии среди генов, регулируемых YAP/TAZ, а также поможет предсказать возможные последствия и побочные эффекты вмешательства таргетной терапии YAP/TAZ.